指南与共识|中国临床合理补充叶酸多学科专家共识

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摘要:

叶酸是一种水溶性维生素,为人体细胞生长和繁殖所必需,可用于治疗由叶酸缺乏引起的贫血,也是孕妇的营养素补充剂。超过 50%的新生儿神经管缺陷(neural tube defects,NTDs) 病例与妊娠初期叶酸不足有关,补充叶酸可显著降低 NTDs 的发生率。长期补充叶酸也有助于降低心脑血管疾病的发生风险。
为规范、合理补充叶酸,中国多学科专家共同编写了《中国临床合理补充叶酸多学科专家共识》( 以下简称《共识》) ,以探究合理补充叶酸与相关疾病发生、发展的关系,为叶酸在临床中的合理应用提供循证依据和参考。
中国临床合理补充叶酸多学科专家共识
中国临床合理补充叶酸多学科专家共识

1.叶酸的药学特性及其影响因素

1.1叶酸药学特性

叶酸口服后主要以还原型在空肠近端吸收,从空肠到结肠,其吸收率逐渐降低,吸收量为76%~93%,0.5~1.0 h 后达到血药峰浓度。贫血患者吸收速度较正常人快。其分布半衰期约为 0.7 h,血浆蛋白结合率为 50%~64%。叶酸及其降解产物通过尿液排出约 62%,粪便排出约 38%。

RFC 为还原叶酸载体; PCFT 为质子偶联叶酸转运载体
RFC 为还原叶酸载体; PCFT 为质子偶联叶酸转运载体
1.2叶酸与多种药物的相互作用及其  处理措施

叶酸与多种药物存在相互作用,但发生机制各不相同,可发生于吸收、分布、代谢和排泄的各个环节。可以采取必要的措施,如增减剂量、避免联用、延长服药间隔时间等进行处理。
叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施
叶酸与多种药物的相互作用及其处理措施

2.叶酸状况评价

叶酸状况评价
叶酸状况评价
叶酸状况评价
叶酸状况评价
推荐意见: ①血清叶酸和红细胞叶酸是评价临床叶酸缺乏/不足的特异性指标( Ⅰ类推荐,B 级证据) 。②血浆同型半胱氨酸( homocysteine,Hcy) 是评价叶酸功能性缺乏的非特异性指标( Ⅱa 类推荐,C 级证据) 。

叶酸不足/缺乏一般要历经膳食叶酸摄入不足或需要量增加→血清叶酸水平下降→红细胞叶酸水平下降、血清 Hcy 水平升高→骨髓和其他快速增殖组织巨细胞改变→巨幼红细胞性贫血等多个阶段。因此,膳食调查、实验室生化检测、体格检查、临床症状和体征等是综合评价个体叶酸状况的主要手段。一般可通过检测血清/血浆、红细胞和尿液中的叶酸水平来评价机体叶酸状况。 
血清叶酸被认为是反映近期叶酸营养状况的指标,单独检测血清叶酸水平并不能区分一过性膳食叶酸摄入不足和慢性叶酸缺乏状态; 而红细胞叶酸水平可反映慢性或长期( 4个月内) 叶酸营养状况,更适合于评价叶酸干预效果。叶酸检测方法较多,其中最经典、最可靠的是微生物法,其分析性能受叶酸标准物质和所用微生物菌种的影响。其他的叶酸检测方法还包括经典的高效液相色谱法、免疫法、离子捕获法等,其中免疫化学发光法是当前较为便捷的检测方法之一,其可以同时测定血清叶酸和红细胞叶酸水平,检测值可溯源至美国国家标准与技术研究院( National Institute of Standards and Technology,NIST) 国 家 标 准品。叶酸缺乏会导致高同型半胱氨酸血症 ( hyper homocysteinemia,高 Hcy 血症),后者可作为评价叶酸缺乏的非特异性指标。需注意的是,血清Hcy 水平升高受多因素影响( 如代谢酶基因变异,维生素 B2、维生素 B6、维生素 B12缺乏,肾功能不全等) ,而且不同种族、性别人群血清 Hcy 水平亦不相同,因此不能将其作为评价叶酸状况的特异性指标,而且缺乏统一的判定标准。美国疾病预防控制中心推荐将 Hcy 水平>13μmol·L-1作为判定叶酸功能性缺乏的非特异性指标; 美国心脏协会在《缺血性脑卒中和短暂性脑缺血发作预防指南》中将 Hcy 水平>10 μmol·L-1 作为高 Hcy 血症的诊断标准,与我国《H型高血压诊断与治疗专家共识》建议的诊断标准相同 ; 《中国高血压防治指南( 2018 年修订版) 》将高 Hcy 血症的诊断标准修订为 Hcy 水平≥15 μmol·L-1。
同型半胱氨酸代谢过程示意图
同型半胱氨酸代谢过程示意图

由于叶酸缺乏可能带来不同的健康风险,据此提出针对不同健康结局目标 的叶酸缺乏/不足判定依据。由于叶酸不足并非导致 NTDs的唯一原因,因此红细胞叶酸水平仅能用于评价备孕女性群体叶酸不足,不能用于评价个体风险。

血清/红细胞叶酸和血浆 Hcy 水平是评价叶酸状况的常用指标,但目前仍存在判定标准不同、缺乏叶酸过量评价、测定方法有待确认、缺乏针对不同健康结局目标的判定依据、缺乏人群叶酸状况监测数据等问题。个体叶酸状况与遗传、生理状态( 如孕期和哺乳期) 、行为( 如饮酒和膳食叶酸及相关营养素摄入) 、疾病( 如胃肠道疾病) 、药物 ( 拮抗叶酸代谢) 等多因素有关,因此需进行综合评价。建立可以预测和识别叶酸代谢异常的指标集/ 结构方程、建立组学标志物等,是未来的发展方向。

叶酸缺乏/不足判定依据
叶酸缺乏/不足判定依据

Hcy为同型半胱氨酸;①叶酸单位转换为1 ng·mL-1=2.265n mol·L-1;②美国疾病预防控制中心推荐临床叶酸缺乏的判定依据为血清叶酸水平<2 ng·mL-1、红细胞叶酸水平<95ng·mL-1。

3.叶酸营养状况改善

推荐意见: ①平衡膳食是改善叶酸营养状况的首选措施( Ⅰ类推荐,B 级证据) 。②对于叶酸缺乏高危人群和特殊人群,可进一步采取叶酸补充或强化食物等措施改善叶酸营养状况( Ⅱa 类推荐,B 级证据) 。
3.1膳食叶酸参考摄入量

叶酸推荐摄入量( recommended nutrient intake,RNI) 为个体摄入叶酸的目标值,涵盖普通食物中的天然叶酸以及强化食物和营养素补充剂中的化学合成叶酸,二者在体内生物利用率不同,因此需统一转换为膳食叶酸当量( dietary folate equivalent,DFE) 。不同生理状态人群的叶酸RNI不一致。
膳食叶酸参考摄入量
膳食叶酸参考摄入量
EAR为平均需要量;RNI 为推荐摄入量; AI 为适宜摄入量; UL 为可耐受最高摄入量; 膳食叶酸当量( DFE) = 天然叶酸+化学合成叶酸×1.7; ①FAO/WHO 专家推荐值是在美国国家科学院1998 年提出的参考摄入量基础上,经过充分论证并认可,同时推荐将1000 μg·d-1 定为成年人的 UL; ②中国居民膳食营养素参考摄入量( 2013 版) ; ③UL 仅针对化学合成叶酸( 强化食物和叶酸补充剂) ,未见过量摄入普通食物中的天然叶酸对机体产生不良效应。 
3.2叶酸食物来源

对于叶酸缺乏/不足的个体,首先推荐通过平衡膳食改善叶酸营养状况。绿叶蔬菜、豆制品、动物肝脏、瘦肉、蛋类等是叶酸的良好食物来源。
常见食物中叶酸DFE含量
常见食物中叶酸DFE含量
3.3叶酸补充和强化食物

虽然天然食物中的叶酸相对安全,但由于其结构不稳定( 食物加工过程中容易被破坏) 、生物利用率较低,且其在体内的吸收利用受药物、乙醇、其他营养素缺乏等因素影响,即使对于一般人群,叶酸摄入量也较难满足RNI; 尤其对于叶酸缺乏高危人群,如中国北方地区、贫困农村、冬/春季、孕妇/乳母、长期服用拮抗叶酸代谢药物、大量饮酒、某些疾病、叶酸代谢基因变异等特征人群,应进一步采用叶酸补充或强化食物等措施,以改善叶酸缺乏/不足状况。 

 一般人群叶酸补充的有效且安全剂量为0.4~1.0 mg·d-1。需注意的是,长期大剂量( >1 mg·d-1 ) 补充叶酸(包括叶酸强化食物) 有可能产生健康风险,如增加某些癌症( 如结直肠癌和前列腺癌) 风险、掩盖维生素 B12缺乏的早期表现、加重神经系统退行性病变、与其他药物相互干扰、影响锌吸收、降低叶酸吸收率、降低免疫力等。

综上,平衡膳食、合理使用叶酸补充剂和强化食物是改善叶酸营养状况的有效措施。即使选择叶酸补充剂或强化食物,也应建立在平衡膳食的基础上。叶酸在体内的代谢受多因素影响,在制订叶酸补充方案时(补充剂量、时间、类型等) ,需考虑遗传( MTHFR C677T 基因型) 、生理状态( 年龄和性别) 、疾病、用药、生活方式( 膳食叶酸摄入和饮酒) 、其他相关营养素状况等,做到个性化补充,并避免过量补充带来的健康风险。

4.叶酸在备孕和孕产期人群中的应用

叶酸参与氨基酸和核酸的代谢,对细胞增殖、组织分化和机体生长发育均具有重要作用。叶酸在人体内不能合成,仅能从食物中摄取,孕期母体生理性变化和胎儿生长发育等导致对叶酸的需要量增加。
4.1备孕、孕早期妇女

4.1.1 一般人群推荐意见:
(1) 无高危因素的妇女,建议从可能妊娠或孕前至少 3 个月开始,增补叶酸0.4或 0.8 mg·d-1 ,直至妊娠满3个月( Ⅰ类推荐,A 级证据) 。
(2) 个性化增补: 存在以下情况的妇女,可酌情增加补充剂量或延长孕前增补时间,①居住在北方地区,尤其北方农村地区; ②新鲜蔬菜和水果食用量小; ③血液叶酸水平低; ④备孕时间短( Ⅰ类推荐,B 级证据)。(3) 建议备孕和孕早期妇女多食用富含叶酸的食物如绿叶蔬菜和新鲜水果,养成健康的生活方式,保持合理体质量,从而降低胎儿发生 NTDs 的风险( Ⅰ类推荐,B级证据) 。
围受孕期叶酸缺乏显著增加NTDs 的发生风险。NTDs 是指胚胎发育过程中因神经管闭合失败而导致的中枢神经系统出生缺陷,胎儿发病率为1‰~1%,其形成机制非常复杂,是遗传因素和环境因素共同作用的结果。母体叶酸水平不足可能引起胎儿神经管闭合障碍,导致 NTDs。多项随机对照试验和系统综述结果表明: 孕前和孕期补充叶酸可显著降低 NTDs 发生风险。此外,多项病例对照研究结果提示: 提高膳食叶酸摄入量,也可使胎儿 NTDs 发生风险降低 30%~60%。
孕期叶酸缺乏还增加流产、早产、死胎、巨幼细胞贫血、子前期等疾病发生风险,而补充叶酸可降低流产等风险。叶酸还是蛋氨酸脱甲基形成半胱氨酸时的重要辅酶,其含量与Hcy 水平呈负相关。Hcy 可通过胎盘影响胎儿的生长发育,诱导胎盘内皮细胞损伤,甚至诱发子痫前期。另一方面,叶酸使用过量存在增加妊娠期高血压的潜在风险。有队列研究显示,孕早期至孕中期大剂量( ≥0.8 mg·d-1 ) 补充叶酸会增加罹患妊娠期高血压和妊娠期糖尿病的风险。
母体叶酸水平还可能与子代孤独症谱系障碍( autism spectrum disorder,ASD) 的发生风险相关。观察性研究表明,孕前 4 周至妊娠 8 周内补充叶酸可降低子代 ASD 发生风险。也有研究认为母体高血叶酸水平和叶酸不足均可能增加ASD 风险。此外,有研究显示母体叶酸水平与产后抑郁相关,但目前结论并不一致。
综上,备孕和孕早期叶酸营养状况对母儿健康结局至关重要。  
4.1.2 特殊人群推荐意见:
特殊人群在备孕和孕早期对叶酸的需求量不同于一般孕妇。存在 NTDs 生育史、夫妻一方为 NTDs,或存在其他 NTDs 一级、二级亲属者,其胎儿发生 NTDs 的风险显著升高。英国一项多中心随机对照试验结果显示,对于前次妊娠为 NTDs 的妇女,孕前至孕12 周增补大剂量叶酸( 4 mg·d-1 ) 可降低 72%的 NTDs 再发风险,同时未发现不良反应。另外一项英国预防NTDs 再发的随机对照试验显示,研究组妇女从孕前开始增补叶酸 5 mg·d-1 ,直至妊娠满3个月,也未发现不良反应。

特殊人群推荐意见:
特殊人群推荐意见:
叶酸代谢通路关键酶,如亚甲基四氢叶酸还原酶( methylenetetra hydrofolate reductase,MTHFR) 的基因突变影响叶酸的吸收和代谢。MTHFR 677 位点 TT纯合突变与高 Hcy 血症有关,增加 NTDs 及其他不良妊娠结局的发生风险。针对多项临床试验的荟萃分析结果显示,每日增补0.5~5.0 mg 叶酸可使血Hcy 水平降低约 25%。研究表明,孕早期服用某些抗惊厥药、降糖药、抗菌药、利尿药、调血脂药等均能增加胎儿 NTDs 的发生风险。抗癫药如苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠等均可降低血清叶酸水平。观察性研究表明,癫痫妇女孕前补充叶酸可降低其后代发生孤独症的风险,但能否提高子代智商结论并不一致。孕前肥胖和孕前糖尿病也增加胎儿 NTDs 及其他先天缺陷的发生风险,而增补叶酸可降低胎儿 NTDs 的发生风险。
孕前和孕期的药物和毒物暴露也增加子代罹患ASD 的风险,而补充叶酸可降低相关风险。孕期每日摄入0.8 mg 叶酸且同时有室内农药暴露史的孕妇,其子代出生后患 ASD 的风险是无农药暴露史孕妇的1.7倍,而叶酸摄入量不足 0.8 mg·d-1的孕妇,其子代患ASD 的风险增加了2.5 倍。
综上,特殊人群的备孕和孕早期需根据具体情况进行个性化叶酸补充。
4.2孕中、晚期妇女推荐意见

推荐孕中、晚期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外,继续增补叶酸( Ⅰ类推荐,B 级证据) 。孕中、晚期叶酸增补剂量建议为 0.4 mg·d-1 ( Ⅱa类推荐,C 级证据) 。
妊娠中后期,随着胎儿的生长,营养需求随之增加。研究表明,孕期合理补充叶酸对预防巨幼细胞贫血、子痫前期和子代 ASD 均有一定的作用 (“4.1.1”) 。研究表明,妊娠期高血压及子痫前期的发生风险随孕期叶酸补充时间延长而降低。亦有研究指出孕中期补充叶酸可降低子痫前期发生风险。
4.3哺乳期妇女推荐意见

推荐哺乳期妇女除经常摄入富含叶酸的食物外,继续增补叶酸(Ⅰ类推荐,C级证据) 。哺乳期叶酸增补剂量建议为 0.4 mg·d-1 ( Ⅱa 类推荐,C 级证据) 。

由于泌乳需要,哺乳期妇女对营养素的需求普遍增加,因此,相较于正常成人,乳母更易缺乏叶酸。研究显示,哺乳期妇女血液叶酸水平低于未哺乳妇女。横断面研究结果显示,在资源匮乏地区,50%以上的产妇存在叶酸缺乏,另一项研究指出,即使食用叶酸强化食品,仍有约 32%的妇女存在哺乳期叶酸缺乏。我国2013 年一项全国性调查研究发现,乳母血清叶酸状况总体改善,但居住在北方农村地区、少数民族、哺乳初期、收入较低、食用过多薯类和较少谷米类的乳母叶酸缺乏风险较高。观察性研究表明,未补充叶酸的孕妇和哺乳期妇女叶酸相关性贫血( 巨幼细胞贫血) 的发生率高于叶酸补充人群。一项随机对照试验结果显示,哺乳期补充叶酸可提高红细胞叶酸和血红蛋白水平,并防止 Hcy 水平升高。WHO 也建议应补充叶酸至产后 3个月。

目前各国推荐哺乳期补充叶酸时,普遍根据母体自身需求和泌乳量,衡量叶酸生物利用率、变异系数得出RNI。根据《中国居民膳食营养素参考摄入量( 2013版)》,按泌乳消耗叶酸约0.065 mg·d-1、叶酸生物利用率为50%计算,哺乳期需由膳食额外提供叶酸 DFE 130 μg·d-1,加上成年女性叶酸平均DFE 需要量为320 μg·d-1,计算哺乳期叶酸 DFE 需要量为450 μg·d-1,按变异系数= 10%计算RNI的DFE并修约后为550 μg·d-1。考虑国内没有相关剂型,建议增补叶酸0.4 mg·d-1。

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