解读：一氧化氮的生理作用

生物活性分子一氧化氮（Nitric Oxide,NO)自发现开始，其重要的生理功能日益人们所认识，是目所知最强的血管舒张因子和收缩因子，其作用极其广泛，它可能作为介质、信使或细胞功能调节因子而参与机体许生理活动与病理过程，并与部分疾病的发生有关文中介绍了NO的生物合成在心血管系统、中枢神经系统、胃肠道、免疫反应中的作用，NO介导突触传递可逆性，NO介导兴奋性氨基酸的作用。

【关键词】  一氧化氮生理作用

Furchgott等［1］发现的内皮源型舒张因子（EDRP）于1987年被Palmer等［2］用化学发光方法证实其本质是NO。NO不仅对心血管系统、中枢神经系统和消化系有调节作用，而且在体内对多系统均有作用，它还参与体内众多的生理和病理过程，是一新型的神经元信使［3］，起神经递质的作用，介导兴奋性氨基酸和突触传递可逆性，内源性或外源性NO产生和过量释放会直接导致神经毒性。1998年，硝酸甘油对心脑血管的作用机理终于得以厘清：硝酸甘油与其他有机硝酸正是通过释放一氧化氮气体而舒张血管平滑肌，从而扩张血管的。而当时发现了一氧化氮对于人体健康重要作用的科学家斐里德·穆拉德（Ferid Murad），与另两位科学家弗伯特·F·弗奇戈特（Robert F. Furchgott）、路易斯·J·伊格纳罗（Louis J. Ignarro）也因此获得诺贝尔奖。

1  NO的生物合成

生物体内的血管内皮细胞、神经细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肝细胞等多种细胞均可产生NO，但血管内皮细胞是生理条件下产生NO最主要的细胞。左旋精氨酸（l-arginine,L-Arg）是生成NO的前体物质，L- Arg分子内胍基中的氮原子被氧化，生成NO与瓜氨酸，催化一反应的酶是一氧化氮合成酶（NOS），一些L-Arg的类似物可以作为NOS的竞争性抑制剂从而减少NO的生成［4］。生物体内的NOS为一组同工酶，根据NOS对Ca2+ 依赖性的差异，分为原生型NOS（cNOS）和诱生型NOS（iNOS)两类，后者不依赖Ca2+。cNOS为NOS的生理存在形式，对脑血流量等体内一系列的生理过程起信使调控作用；iNOS则参与自身免疫反应并引起病理损害。

一氧化氮（NO）是自分泌和旁分泌的信号通路分子，常温为气体，具有脂溶性，不需要任何中介机制可以扩散通过生物膜，将一个细胞产生的信息传到它周围的细胞中。发挥作用时间很短（几秒钟），主要的生理功能是促进血管动态平衡。它能够抑制平滑肌收缩生长，阻止血小板凝聚以及防止白细胞-内皮细胞粘附。另外它还参与免疫防御系统，神经传递，血管生成等过程。

2  NO的生理作用

2.1  NO对心血管系统的作用

在生理情况下血管内皮细胞可产生内皮衍化舒张因子和内皮衍化收缩因子，调节血管舒缩，血管内皮细胞产生的NO，通过细胞膜迅速传递至血管平滑肌细胞，使平滑肌松弛，动脉血管扩张，从而调节血压和血流分布。这种舒血管作用可被NOS抑制剂L-单甲基精氨酸（L-NMMA）阻断。内源性NO调节血管内皮生长，触发血管活性物质，促进血管生长与再生。血管内皮细胞产生的NO在生理、病理情况下均有保持血管内皮细胞完整性的作用。实验证明，NO作为一种强有力的脑血管扩张剂，参与脑血管基本张力的调节［5］，脑血管内皮细胞所释放的NO可提高血管平滑肌细胞中的鸟苷酸环化酶的活性，导致环一磷酸鸟苷水平升高，从而使血管松弛；相反，如给实验动物应用NOS抑制剂，则发现环一磷酸鸟苷含量下降，脑动脉收缩。NO还通过抑制血小板和白细胞聚集以保护脑的血管内皮。基础含量的NO亦能阻止脑动脉对去甲肾上腺素和5-羟色胺等物质所致的收缩效应［6］。基于以上原理，在缺血性脑损害发生的早期，NO对脑缺血的边缘带、脑侧支循环的开放和脑微循环血流灌注及恢复有肯定的促进作用。

2.2  NO对中枢神经系统（CNS）的作用

在CNS中，NO促进递质释放，参与突触可逆性过程，参与视觉、痛觉及嗅觉的气味区分等方面，调节血脑屏障的通透性，参与脑的高级功能活动，如学习和记忆功能。NO还能放大神经细胞中的钙信号，使微弱的、易被忽略的信号放大，而引起细胞内显著的生理变化。高浓度的NO具有细胞毒性作用，可以加重缺血性脑组织损害［7］。研究发现，脑缺血后局部兴奋性氨基酸增加，激活N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受体，Ca2+内流。NO过量产生能导致神经细胞死亡，并在初级皮层物由NMDA介导的神经毒性中起主要作用。应用NOS抑制剂对脑缺血有显著的保护作用，并能保护胚胎的皮层、海马及尾—壳核免遭谷氨酸神经毒性的毒害作用，而且NOS抑制剂的抗毒作用能被L-精氨酸逆转。据此认为，NOS抑制剂和NMDA拮抗剂具有保护神经不受损伤的作用，人们正在开发其医疗价值。

2.3  NO对胃肠道的作用

实验证明，生理条件下，NO能引起胃肠道平滑肌和括约肌舒张，过量NO则起抑制作用，从而调节胃肠的运动。有报道NO作为胃肠道非肾上腺素能非胆碱能（NANC）神经的递质，引起犬十二指肠纵行肌舒张。刺激支配犬回盲括约肌的NANC神经释放NO，产生舒张效应。在人胃肠道平滑肌离体实验中，外源性NO对空肠平滑肌的舒张作用类似于电刺激NANC神经的反应，综上所述，NO作为NANC神经的一种递质在人和哺乳动物的消化道内广泛分布，对胃肠道正常的运动起重要的调节作用。同时，NO通过对壁细胞、主细胞、黏液细胞及胃肠上皮细胞的影响，调节胃酸、胃蛋白酶原、黏液、HCO-3等胃肠的分泌功能。

2.4  NO在免疫反应中的作用

NO能抑制血小板聚集与黏附，减少白细胞的聚集，防止血栓的形成；还能抑制淋巴细胞增殖，抑制肥大细胞的活性，抑制巨噬细胞的氧化产物；在慢性感染和炎症时，激活巨噬细胞和白细胞产生的NO，参与杀灭细菌、病毒、寄生虫、真菌、肿瘤细胞的作用，以及参与其他一系列的免疫过程，过量的NO则可诱导基因突变和肿瘤。

诱生或外源性NO能灭活RNA还原酶，从而抑制蛋白质合成与DNA复制及细胞增殖，发挥其对单纯疱疹病毒Ⅰ型、牛痘病毒、鼠疫病毒的抑制作用。NO并介导活化巨噬细胞杀伤结核杆菌、麻风杆菌、产单核细胞李斯特菌、土拉弗朗西斯菌。NO能抑制培养基中新隐球菌的生化反应，是机体抵抗白色念珠菌、新隐球菌感染的一个重要效应分子［8］。NO在体内外均可杀伤阿米巴、利什曼原虫、锥虫、弓形虫，并能抑制疟原虫在肝细胞内发育。其作用机制是通过抑制虫体内含铁代谢酶的活性，使之能量代谢障碍；并通过其本身及其衍生物OH-等自由基氧化作用，使DNA断链、脂膜过氧化而屏障功能障碍等方式，直接或间接地杀伤寄生虫。因而NO也是机体抗寄生虫感染的重要防御性介质［9］。

2.5  NO介导突触传递可逆性

短暂强直刺激海马单突触传入通路时，海马的突触传递可在秒内增强，其增强效应可长时间持续的现象称为突触效应的长时程增强（LTP）。给突触后细胞内注射NOS抑制剂L-NMMA可阻断LTP，显示突触后细胞内NOS也参与作用。在培养的海马神经元上NO可加强突触前递质的自发释放，由此提出NO可能是一种逆行性信使假说，即NO从突触后细胞释放，经弥散进入邻近突触前末梢，并激活突触前机制。用膜片钳全细胞记录技术在培养的海马神经元上，用外源性NO可使自发的兴奋性突触后电流频率增加，支持NO在LTP中起着作用。

2.6  NO介导兴奋性氨基酸的作用

在大鼠小脑细胞激活NMDA受体可引起NO释放。NMDA引起的血管平滑肌舒张可被血红蛋白（Hb）和NMDA拮抗剂D-2-氨基-5-磷酰戊酸（APV）抑制，并证明谷氨酸和NMDA可显著刺激小脑薄片精氨酸的转化，并伴有cGMP水平增加，NOS抑制剂L-NMDA可阻断瓜氨酸和cGMP增加。Hb可阻止刺激cGMP水平增加，超氧化物歧化酶（SOD）能增加cGMP的生成，这些资料表明NO确实介导谷氨酸刺激cGMP生成。

此外，NO参与调节肾功能，参与对肾脏排钠、肾素释放的调节；影响肺血管及其血流量；影响男性性功能及射精功能；NO还对细胞凋亡、细胞程序死亡有影响，即能诱导细胞凋亡，也能抑制细胞凋亡。

因NO对生理功能的影响，无论其生成不足还是生成过多均会引起相应器官、系统等的疾病，以及引起免疫系统功能异常、神经毒性、基因突变、肿瘤等。

（来源：《神奇的一氧化氮》2011年10月）